樂明研究 | 關節腔內藥物遞送最新進展
前言：
關節腔內注射是治療骨關節炎的常用方法，能夠直接到達病灶部位，提高局部藥物濃度。但是，注射的藥物在關節腔駐留周期較短以及軟骨組織的滲透性受限，而且，目前用于關節腔內注射的制劑多為溶液劑，注射后注射物迅速滲透進入體循環，導致注射物在關節腔內存留時間短、藥效持續時間短，需頻繁注射，使得注射局部疼痛、腫脹以及感染的風險增加。所以為了解決以上問題，近年來出現了促進藥物在軟骨中滲透，增加藥物在關節軟骨及關節腔駐留周期的藥物遞送系統，主要包括微米級顆粒、水凝膠、納米級顆粒、脂質體等類型的載體以及混合型載體。
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關節腔內藥物遞送：微米級顆粒載體
微米級顆粒載體是一種既不滲透入軟骨也不與軟骨結合的藥物遞送系統，其可懸浮于滑膜液中，持續地將藥物釋放到關節腔內。微米級顆粒具有的合適大小使其可最大程度避免被血管或淋巴管清除，致半衰期較長。目前開發的大部分持續釋放藥物的載藥系統均為利用微米級顆粒的遞送載體，如裝載依托考昔的聚己內酯［1］、裝載塞來昔布的聚酯酰胺［2］、裝載大黃酸（抗炎藥）的聚乳酸－羥基乙酸共聚物［3］，這些藥物在關節內可停留４～１０周。但微米級顆粒載體也有不足。雖然遞送載體克服了被血管或淋巴管清除的阻礙，但其釋放的大部分藥物在到達軟骨前被清除，故藥物多停留于滑膜液，較少進入軟骨。這導致軟骨內有效藥物濃度低于注射時的藥物濃度，在軟骨內達到治療濃度的時間也較長。微米級顆粒藥物遞送載體具有持續性強、滲透性弱的特點，更適用于抗炎止痛類藥物的遞送。
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關節腔內藥物遞送：水凝膠載體
水凝膠是保水性極強的高分子三維網狀聚合物，在水中呈膠狀，該類載體可與軟骨表面結合，起到表面潤滑和緩沖作用。這種表面結合性使水凝膠不易被血管或淋巴管清除，同時比微米級顆粒更靠近軟骨。因此，使用該類載體時軟骨內藥物達到治療濃度的時間小于使用微米級顆粒載體。但由于載體自身易被酶降解，其持續性僅略高于游離藥物，只能用于軟骨表面潤滑。將聚Ｎ－異丙基丙烯酰胺與透明質酸結合，組成一種熱敏性水凝膠，在體溫下即可形成納米級凝膠顆粒，而不易被酶降解，從而延長藥物作用時間。水凝膠載體具有結合性強、滲透性弱的特點，能夠根據環境變化做出反應。
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關節腔內藥物遞送：納米級顆粒載體
小粒徑的納米粒通過關節腔注射后也能被關節腔清除，因此近年來納米粒在關節腔遞送治療骨關節炎的研究主要集中在表面修飾納米粒、研究納米粒與關節腔內源性大分子或受體結合以實現提高治療效果或延長關節內保留時間的目的。
吲哚美辛自組裝納米粒［4］，通過表面修飾蛋白聚糖，協同發揮蛋白聚糖的代償作用和吲哚美辛的抗炎作用以改善治療性能; 通過在聚合物納米粒中加入一定濃度的PLGA，以減少關節腔內藥物的清除。
親和素是典型的納米級顆粒載體，可用于軟骨內給藥，與地塞米松結合時，親和素可快速滲透到軟骨全層并在組織內釋放藥物，與游離藥物相比，可顯著抑制白細胞介素－１介導的糖胺多糖損失達３周以上。［5］
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關節腔內藥物遞送：兩種載體的聯合應用
目前，大部分有關藥物遞送系統的研究均為使用單一類型載體將多種遞送載體組合使用，或對藥物進行化學修飾后與載體結合或能更好地適應給藥需求。
將一種藥物的載體( 脂質體、微球等) 裝載于凝膠中，能夠進一步延緩藥物的釋放，對維持治療效果、減少注射次數具有重要的意義。裝載依托考昔的聚己內酯微米顆粒與甲殼胺（熱敏性水凝膠）聯用，構成微米顆粒－水凝膠結構，可將藥物持續時間延長到６周［6］。
05
總結
關節腔注射總結的一個重要的局限是藥物能夠快速地從關節腔清除。為改善這一局限性，新型給藥系統的研究受到了廣泛地關注。延長關節腔內的有效治療時間，具有十分重要的臨床價值，在OA具有廣闊的前景。
參考文獻：
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【3】Gómez-Gaete C,Retamal M,Chávez C,et al.Development,chara cterization and in vitro evaluation of biodegradable rhei nloaded microparticles for treatment of osteoarthritis[J].Eur J Pharm Sci,2017,96:390-397.
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【5】Bajpayee AG,Quadir MA,Hammond PT,et al.Chargebased intra-cartilage delivery of single dose dexamethasoneusing Avidin nano-carriers suppresses cytokine-inducedcatablism long term[J].Osteoarthritis Cartilage,2016,24(1):71-88.
【6】Arunkumar P,lndulekha S,VijayalakshmiS,et al,Poly(caprolactone)microparticles and chitosan thermogels basedinjectable formulation of etoricexib for the potential treatment of osteoarthritis[J].Mater Sci Eng C Mater Biol APPl,2016,61:534-544.
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