2023年9月12日，美國FDA官網ANDA更新內容，FDA仿制藥計劃啟動了一項新的試點規則，為仿制藥申請人提交簡化新藥申請（ANDAs）資料中使用模型整合實證（MIE）方法建立生物等效性（BE）提供會議機會。

使用MIE方法建立BE越來越普遍，特別是在開發具有挑戰性的產品時，如長效注射劑，口服吸入藥物和局部應用的皮膚病學藥物。制藥工業界定期尋求FDA對實施MIE規范實踐的反饋，包括通用模型方法和解決復雜科學和監管問題的官方指導。

MIE試點計劃的主要目標是促進行業和FDA之間前期和關節問題的互動，討論與MIE方法相關的科學推進議題，以便在仿制藥開發中建立BE。該試點將促進仿制藥開發商與FDA之間加強科學交流，特別側重于采用定量方法和建模技術。

新的MIE試點計劃旨在：

• 解決多個產品中的常見問題以及當前 Pre-ANDA和 ANDA 會議范圍或重點之外的非復雜藥品的棘手問題

• 提供一個專門的平臺，在產品開發周期中，最好是在計劃的早期階段，深入討論與MIE實施相關的科學和技術問題。

根據MIE試點計劃，如果會議涉及以下方面，則可以批準會議：

• 以MIE為重點的創新BE建立方法，這些方法在現有的GDUFA科學會議上無法有效解決

• 基于生物制藥分類系統 （BCS） 的具有復雜方法/建模的非復雜產品 - 基于生物豁免和/或其他研究豁免

• 用于BE建立和評估的新型數據分析工具和方法（例如，機器學習和人工智能等）

總體而言，該試點計劃是行業探索擬議的MIE方法，獲得FDA關于其可行性和進步的建議，并解決相關科學和技術問題的專門監管平臺。

FDA仿制藥辦公室將于2023年10月1日開始接受試點項目的會議請求。FDA將持續接收MIE試點計劃下的會議請求，直到舉行足夠數量的MIE會議。FDA將在第一年年底或舉行五次會議后（以先發生者為準）評估試點計劃，以確定試點計劃的下一階段。

描述評估請求和舉行MIE會議的程序和時間線的流程圖ⁱ

基于模型的藥物研發(MIDD)是一種方法，利用來自臨床前和臨床暴露數據、生物學和統計學模型來指導藥物開發和決策。它旨在整合來自不同數據源的信息，通過Modeling & Simulation產生不能或不可能通過實驗獲取的信息從而幫助減少不確定性和降低失敗率。模型引導的藥物研發是支持藥物開發和監管審查的強大方法。美國食品和藥物管理局 (FDA) 擁有豐富的 MIDD 應用歷史。MIDD 應用跨越新藥、仿制藥和生物制品開發的生命周期。 

FDA MIDD 的演變ⁱⁱ

{上圖簡要總結了FDA每個十年的主要亮點以及未來的展望?？s寫：ICIVC——體外-體內相關性；PK/PD——藥代動力學/藥效學；popPK——群體藥代動力學；D/R——劑量反應；E/R——暴露-反應；CTS– 臨床試驗模擬；EOP2A——2A階段結束；PBPK——基于生理學的藥代動力學；DDI——藥物間相互作用；DDT——藥物開發工具；MIDD——基于模型的藥物開發；QCP——定量臨床藥理學；PBBM——基于生理學的生物制藥模型；RWD/RWE – 真實世界數據/真實世界證據; RTRT——實時發布測試；MIE——模型整合實證; PDUFA - 處方藥使用者付費法。}

2020年CDE也發布了首個模型引導的藥物研發（Model-Informed Drug Development, MIDD）的指導原則(征求意見稿ⁱⁱⁱ）原則中對MIDD基本理念、藥物研發中心扮演角色、模型分析類別以及模型分析的實施流程均做了比較詳細的描述。

 MIDD在藥物研發生命周期中的應用示意圖

  圖片引自《征求意見稿》

隨著FDA受理新藥申請 (NDA) 批準后獲得更多信息和知識，一個新概念模型整合實證(MIE)作為 MIDD 的延續體系，已經在仿制藥開發領域出現。MIE 是指使用模型生成的信息，例如虛擬生物等效性 (VBE) 研究模型，不僅可以規劃關鍵研究，還可以作為驗證性證據。結合相關BE 測試，MIE 可以支持傳統體內BE 研究的替代方案，包括但不限于 PK、PD 或比較臨床終點 BE 研究作為驗證性信息。

新藥綜合藥物開發模型^iv

{x軸表示產品研發的時間y軸表示新藥臨床性能的置信區間。從下到上的三條線表示藥物開發中的模型、數據和模型集成證據軸。模型綜合證據線是虛線，代表了監管決策背后隱藏的信心水平。從這個角度來看，模型綜合證據代表了驅動臨床結果的定量關系的數據和知識的整合。}

創新本質上是做前人沒有做過的研究，走友商沒有走通的路……新的模型方法可以更高效、更科學解決當下的藥品研發問題，帶來了新的機會，尤其是一些復雜制劑的研究，如長效注射劑，口服吸入藥物和局部應用的皮膚病學藥物。期待今年FDA MIE試點會議能夠成功召開，為制藥工業界和各國藥政監管機構帶來新的評價理論和實踐范例。