2023年11月14日IntelGenx Corp宣布，瑞典醫療產品管理局（MPA）、瑞典倫理審查局和瑞典生物樣本庫已批準孟魯司特貼劑（VersaFilm ^?）的治療帕金森?。≒D）的臨床II期（MONTPARK）研究計劃。

IntelGenx 是一家領先的藥物輸送公司，專注于藥物薄膜的開發和制造。IntelGenx 的卓越薄膜技術，包括VersaFilm^?、DisinteQ^?、VetaFilm^? 和VevaDerm^?（透皮貼劑）等解決未滿足醫療需求的新一代制劑產品。

圖片來源：IntelGenx公司

MONTPARK 臨床II期研究（CT號2023-504278-39-00）是一項平行隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗，將研究口服大劑量孟魯司特對早、中期PD患者的療效。該研究將招募約90名患者，他們將接受30mg孟魯司特口腔粘膜貼劑 VersaFilm ^?或安慰劑，每天兩次，持續18個月，然后進入3個月的洗脫期。符合資格的受試者在入組時必須接受左旋多巴治療或其他多巴胺能對癥藥物治療。該研究預計將于 2024 年第一季度開始招募，預計研究持續時間約為24至30個月，具體取決于實際招募率。

IntelGenx 首席執行官德懷特·戈勒姆 (Dwight Gorham) 表示：“我們很高興這項試驗已獲得 MPA 的批準，并期待盡快開始患者招募?！比鸬淇_林斯卡大學醫院PD病理專家佩爾·斯文寧森教授主持這項多中心臨床研究，他之前證明了40mg孟魯司特在 PD 患者中的安全性和耐受性，瑞典研究委員會也授予2000萬瑞典克朗（約200萬美元）撥款來資助這項臨床研究。MONTPARK將評估每天接受60mg的孟魯司特劑量治療效果。孟魯司特口腔粘膜貼劑VersaFilm ?生物利用度（比片劑提高約50%），孟魯司特目前上市口服劑型包括片劑，顆粒，咀嚼片，單位規格在4mg~10mg，口腔粘膜貼劑可以減少服用口服單位制劑的數量。

帕金森癥（Parkinson's disease，PD）是繼阿爾茨海默癥（AD）之后第二常見的神經退行性疾病，全球估計有900萬PD患者，流行病學調查研究顯示歐美國家60歲以上帕金森病患病率達到1%，80歲以上超過4%，我國65歲以上人群患病率為1.7%，與歐美國家相似。我國是世界上人口最多的國家，未來我國帕金森病患病人數將從2005年的199萬人上升到2030年的500萬人，幾乎占到全球帕金森病患病人數的一半。隨著疾病的進展，帕金森病的運動和非運動癥狀會逐漸加重，一方面會損害患者本身的日?；顒?，另一方面，也會帶來巨大的社會和醫療負擔。¹

目前尚無神經保護或疾病緩解治療的特效方法。PD運動功能障礙的標準治療是基于使用左旋多巴等藥物增加患者多巴胺能傳遞。來自多項患者研究和動物模型的證據表明，在PD疾病過程中存在顯著的免疫因素，強調免疫調節作為一種潛在的治療策略。孟魯司特是一種 CysLT 1拮抗劑²，可通過抑制 CysLT1 減少神經炎癥。早期臨床研究結果表明其在治療PD和AD等各種神經退行性疾病方面具有潛在的機會。例如，孟魯司特是最常用的白三烯受體拮抗劑，用于治療哮喘和季節性過敏。它的白三烯拮抗作用也有利于減少白三烯對神經炎癥的有害影響，神經炎癥是AD等神經退行性疾病的一個標志性特征?，F有市售制劑孟魯司特目前存在生物利用度差和吸收減少等挑戰，反映藥物遞送到中樞神經系統有效性不足。另一方面，靶向藥物遞送是克服此類挑戰很有機會的方法。近年全球藥物研發團隊開展了孟魯司特口腔粘膜貼劑，納米制劑、鼻凝膠、固體脂質制劑、納米結構脂質載體 (NSLC) 等新方法的研究，以期實現神經系統疾病治療理想的效果。³

孟魯司特藥物遞送方法及其作用機制

本次獲批孟魯司特口腔粘膜貼劑臨床II期研究是基于IntelGenx公司VersaFilm^?技術平臺開發的，該公司官網介紹VersaFilm^?技術可以施用在舌上、臉頰內膜和舌下，雖然藥物進入口腔，但API的釋放機理與常見的口服制劑不同，VersaFilm^?口腔粘膜貼劑主要是通過粘膜吸收進入循環系統，上一級臨床研究中檢測腦脊液和血液中孟魯司特含量，口腔粘膜貼劑對整個消化系統各個臟器影響較小，如下圖所示：

圖片來源：IntelGenx公司

2020 年 3 月 4 日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了藥品安全警告，明確指出，針對孟魯司特鈉在精神健康方面的副作用增加一則黑框警告，并建議限制其在過敏性鼻炎（AR ）中的使用。⁴

圖片來源：FDA官網

基于2004年1月至2020年9月FDA不良事件報告系統，分析白三烯受體拮抗劑、H1抗組胺劑、吸入性糖皮質激素相關神經精神事件，結果三組分別收集到病歷數5201、3226、1048，白三烯受體拮抗劑相關精神神經事件在4-6歲患者中更常見，H1抗組胺劑在18-44歲、吸入性糖皮質激素組在65歲患者中發生精神神經事件更常見。孟魯司特用藥后大多數精神神經癥狀發生在用藥后10天內，因精神神經事件死亡率在H1抗組胺劑組更高。⁵

盡管已經有FDA的黑框警告，但仍有許多研究對孟魯司特與神經精神癥狀的相關性提出質疑。一篇發表在哮喘雜志的序列分析表明，在針對兩千多名孟魯司特治療前后6種精神病藥物的敏感性分析后，發現孟魯司特的使用與多種神經精神癥狀的風險增加無關。⁶

MONTPARK試驗將評估每天接受60mg（30mg，bid）的孟魯司特治療輕度、中度帕金森癥患者的治療效果，試驗設計給藥持續18個月。孟魯司特口腔粘膜貼劑VersaFilm ^?生物利用度（比片劑提高約50%），本次瑞典監管機構批準MONTPARK計劃，說明他們認可了口腔粘膜貼劑的藥物遞送安全性，推動了探索大劑量使用孟魯司特治療PD、AD等神經退行性疾病的臨床研究。